近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法凭借确切的疗效成为抗癌界的耀眼明星。然而，其开发之路充满挑战，大多数癌症患者尚未能持久受益。对免疫检查点抑制较低的响应率一直让科学家及临床医生们极为头疼。
9月25日，达纳-法伯癌症研究所与麻省理工学院、哈佛大学合作揭示，肿瘤免疫治疗后发生的代谢失衡是导致肿瘤适应性耐药和患者生存率降低的重要原因。研究显示，黑色素瘤和肾细胞癌（RCC）患者在接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗后普遍表现出色氨酸（Trp）向犬尿氨酸（Kyn）的转化率增加，且Kyn/Trp比值的上升与患者总生存期（OS）下降有关。相关成果发表在 Nature Communications 上[1]。
（图片来源：Nature Communications）
Nivolumab是一种PD1免疫检查点抑制剂，能与活化T细胞上表达的PD1受体结合，阻断PD1与PD-L1或PD-L2的结合，即通过抑制PD1蛋白以解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，达到治疗肿瘤的效果。 在这项研究中，科学家们分析了3个独立免疫治疗试验患者（包括黑色素瘤患者和肾细胞癌患者，都接受Nivolumab治疗）的血液样本，并分别在治疗开始前和治疗期间的几个时间点测量了参与氨基酸、核苷酸、氮和脂质等代谢的代谢物变化。
研究设计和血清标本采集示意图。研究包括两个Ⅰ期试验和一个Ⅲ期试验。（图片来源：Nature Communications）
他们发现在黑色素瘤组中，78%患者的Trp向Kyn转化率在治疗第4周时增加，其中转化率增加超过50%的患者达26.5%（下图b）。在肾细胞癌患者中，Nivolumab治疗也与Kyn的增加有关（下图d）。
（图片来源：Nature Communications）
接着，科学家们试图确定血清Kyn/Trp比值改变的程度是否与临床结果相关。他们着眼于接受Nivolumab治疗患者的OS，发现与所有其他代谢物相比，黑色素瘤组中Kyn/Trp比值的增加始终与更大的死亡风险相关。尤其是Kyn/Trp比值增加50%以上的患者，其中位OS为15.7个月，而Kyn/Trp减少的患者的中位OS大于38个月。那么，为何会产生这种关联呢？
（图片来源：Nature Communications）
通过进一步研究分析，科学家们在黑色素瘤患者中观察到，接受Nivolumab治疗后，PD-L1与Kyn/Trp比值之间存在显著的相关性。PD-L1的转录明显增加的同时，Kyn/Trp比值也随之上升，并且PD1、CTLA4、 LAG3、TIM3和FOXP3等其他免疫应答负调节因子也显著上调。这破坏了Nivolumab创造出的以消灭肿瘤为主的免疫平衡，产生了一个免疫抑制微环境，从而引发适应性耐药。 此外，已有研究表明，Trp是T淋巴细胞增殖、分化的必须氨基酸，缺乏Trp会导致T细胞无法成熟，从而无法发挥免疫功能。而Kyn可以抑制T细胞的增殖并诱发T细胞死亡。可想而知，Kyn/Trp比值上升，免疫治疗效果自然大受影响。 接下来的关键问题是Kyn/Trp比值为什么会上升呢？目前，PD1免疫检查点抑制剂的治疗究竟如何导致Trp转化为Kyn还不清楚，但可以确定的是，一种被称为吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的酶在Trp向Kyn合成的途径中起着重要作用，它是肿瘤免疫抑制代谢机制的关键因素。
（图片来源：Nature Communications）
总结来说，该研究证明，在黑色素瘤和肾细胞癌患者的一个亚集中， PD1的抑制在很大程度上导致Trp向Kyn的转化增加，并且 Kyn/Trp的比值增加与接受Nivolumab治疗患者的OS下降密切相关。代谢失衡导致了肿瘤适应性耐药，科学家们提倡在癌症免疫治疗中对患者进行分层和代谢监测。 另外，由于IDO在Trp向Kyn合成的途径中起着重要作用，因此免疫检查点抑制剂与IDO抑制剂联用可能有利于Kyn途径激活的患者。 最后，早期的研究表明Trp向Kyn转化的增加会抑制T细胞的增殖。通过抑制该转化通路，可以逆转肿瘤的免疫耐受。所以Kyn生成或Kyn信号传导可能是潜在的相关治疗靶点。
相关论文：[1] Haoxin Li, et al. Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade. Nature Communications (2019).
参考资料：1# Resistance to immune checkpoint blocker drug linked to metabolic imbalance